研究揭示蛋白酶體在胚胎干細胞中的重要作用

    蛋白酶體(proteasomes)是在真核生物和古菌中普遍存在的，在一些原核生物中也存在的一種巨型蛋白質(zhì)復合物。在真核生物中，蛋白酶體位于細胞核和細胞質(zhì)中。主要作用是降解細胞不需要的或受到損傷的蛋白質(zhì)。

    蛋白酶體是在真核生物和古菌中普遍存在的，在一些原核生物中也存在的一種巨型蛋白質(zhì)復合物。在真核生物中，蛋白酶體位于細胞核和細胞質(zhì)中。蛋白酶體的主要作用是降解細胞不需要的或受到損傷的蛋白質(zhì)，這一作用是通過打斷肽鍵的化學反應來實現(xiàn)。能夠發(fā)揮這一作用的酶被稱為蛋白酶。蛋白酶體是細胞用來調(diào)控特定蛋白質(zhì)和除去錯誤折疊蛋白質(zhì)的主要機制。經(jīng)過蛋白酶體的降解，蛋白質(zhì)被切割為約7-8個氨基酸長的肽段；這些肽段可以被進一步降解為單個氨基酸分子，然后被用于合成新的蛋白質(zhì)。需要被降解的蛋白質(zhì)會先被一個稱為泛素的小型蛋白質(zhì)所標記（即連接上）。這一標記反應是被泛素連接酶所催化。一旦一個蛋白質(zhì)被標記上一個泛素分子，就會引發(fā)其它連接酶加上更多的泛素分子；這就形成了可以與蛋白酶體結合的“多泛素鏈”，從而將蛋白酶體帶到這一標記的蛋白質(zhì)上，開始其降解過程。從結構上看，蛋白酶體是一個桶狀的復合物，包括一個由四個堆積在一起的環(huán)所組成的“核心”（右圖中藍色部分），核心中空，形成一個空腔。其中，每一個環(huán)由七個蛋白質(zhì)分子組成。中間的兩個環(huán)各由七個β亞基組成，并含有六個蛋白酶的活性位點。這些位點位于環(huán)的內(nèi)表面，所以蛋白質(zhì)必須進入到蛋白酶體的“空腔”中才能夠被降解。外部的兩個環(huán)各含有七個α亞基，可以發(fā)揮“門”的作用，是蛋白質(zhì)進入“空腔”中的必由之路。這些α亞基，或者說“門”，是由結合在它們上的“帽”狀結構（即調(diào)節(jié)顆粒，右圖中紅色部分）進行控制；調(diào)節(jié)顆粒可以識別連接在蛋白質(zhì)上的多泛素鏈標簽，并啟動降解過程。包括泛素化和蛋白酶體降解的整個系統(tǒng)被稱為“泛素-蛋白酶體系統(tǒng)”。

    來自Salk生物學研究所的研究人員公布了新發(fā)現(xiàn)蛋白酶體在胚胎干細胞中的重要作用，在實驗過程中，研究人員假設迅速分裂的干細胞有高蛋白酶體活性，來通過清除受損蛋白保護基因組和蛋白酶體的完整性。小鼠和大鼠的移植研究表明，人類胚胎干細胞分化的心肌細胞（hESC-CMs）可以改善心肌梗塞后心臟的功能，但其中涉及的兩個體內(nèi)電行為的關鍵問題還沒有得到解決。首先，hESC-CMs移植后出現(xiàn)的心律失常風險還不確定，其次，受損心臟中hESC-CMs機電整合還未得到證實。所以目前還不清楚這些細胞是否能加入新能量單元，直接改善收縮功能。

    研究過程中發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)人胚胎干細胞有高26S/30S蛋白酶體活性，這種活性在發(fā)生誘導的分化時會降低。“高蛋白酶體活性”受到19S亞單元PSMD11/RPN-6的表達增加以及FOXO4對其表達的調(diào)控，后者是一個胰島素/IGF-1反應性轉錄因子和DAF-16的直系同源基因。人類心肌移植能滿足真正心臟再生的生理標準，這為繼續(xù)發(fā)展人類胚胎干細胞為基礎的心臟治療提供了支持。